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Científicos españoles crean quimeras de mono y humano en China

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Además de un ser mitológico formado por partes de distintas especies, una quimera es, según la RAE, una ilusión, un sueño, “aquello que se propone a la imaginación como posible o verdadero, no siéndolo”.

En ciencia se conoce también con este término a los organismos creados en el laboratorio con células de dos especies diferentes. Y los avances logrados en este campo en los últimos años hacen que esta acepción cobre cada vez más protagonismo, allanando el camino a la Medicina Regenerativa y al conocimiento de la biología humana.

El último logro significativo tiene sello español. El equipo de Juan Carlos Izpisúa -desde el Instituto Salk de La Jolla (EEUU) y la Universidad Católica San Antonio de Murcia- ha desarrollado, por primera vez, quimeras de humano y mono. En concreto, los investigadores han creado embriones con células de macaco y humanas, algunos de los cuales han sobrevivido hasta 20 días. El experimento se ha llevado a cabo en un laboratorio en China con experiencia en el desarrollo de embriones de primate fuera del cuerpo.

El objetivo de la investigación, subraya Izpisúa a través del correo electrónico, no es la creación de una nueva especie híbrida. De hecho, los embriones no se han implantado en ningún organismo y su desarrollo se ha detenido sin que se cumplieran las tres semanas de gestación.

La finalidad del experimento, continúa, es proporcionar un mayor conocimiento sobre las todavía muy desconocidas primeras fases del desarrollo y, a más largo plazo, avanzar en la posibilidad de que puedan ‘fabricarse’ órganos humanos en un organismo animal.

“Por razones obvias, es casi imposible estudiar el desarrollo humano embrionario temprano de forma natural. Por tanto, la creación de modelos quiméricos in vitro nos permite avanzar en el conocimiento de los posibles errores que se producen en las primeras etapas de la embriogénesis”, detalla el investigador castellano-manchego, quien reconoce que la investigación suscita importantes cuestiones éticas.

Uno de los objetivos de la biología experimental es “el desarrollo de modelos que permitan estudiar las enfermedades y biología en condiciones ‘in vivo'”, añade el investigador. Por otro lado, subraya, estos modelos también podrían ser útiles como plataforma para la evaluación de la eficacia y seguridad de los fármacos y, en última instancia, para avanzar en la medicina regenerativa y de trasplantes.

“Cada año, decenas de miles de pacientes mueren en lista de espera para un trasplante. La capacidad para generar tejidos o células humanas en una especie hospedadora permitirá avanzar en el campo del xenotrasplante y aliviar esa carencia de órganos para el trasplante que ahora sufrimos”, señala Izpisúa.

El científico remarca que el trabajo ha sido posible gracia a que el equipo de Weizhi Ji, de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Kunming en Yunnan (China), y parte esencial en la investigación, generó el año pasado una tecnología que hizo posible que embriones de mono sobrevivieran y crecieran fuera del cuerpo.

MÉTODO

Para llevar a cabo la investigación, los científicos partieron de blastocitos de macaco a los que, seis días después de su creación, les inyectaron 25 células humanas. En concreto, las células infundidas eran un tipo de células madre, desarrollado hace unos años en el laboratorio de Izpisúa, con capacidad para diferenciarse además de en cualquier célula embrionaria, en otras de las estructuras extraembrionarias, como la placenta.

Para crear las quimeras han empleado este tipo celular, que los científicos denominan células madre de pluripotencialidad inducida (iPS) “extendidas”, con el fin de que tengan las máximas capacidades de diferenciación en el embrión de mono.

Al cabo de un día, se detectaron células humanas en 132 embriones. Según los datos del trabajo, que se publica en la revista Cell, la supervivencia de los embriones comenzó a resentirse a partir del décimo día. Al llegar al día 19 seguían vivas tres quimeras. De cualquier manera, los investigadores destacan que el porcentaje de células humanas presentes en los embriones se mantuvo alto durante todo el tiempo de seguimiento.

En ese sentido, los científicos pudieron identificar varías vías de comunicación entre las células humanas y de mono (tras analizar los transcriptomas), comprobaron que las líneas celulares humanas se habían integrado en el tejido y certificaron que el desarrollo se mantenía pese a la diversidad genética, señalan en la revista científica.

En 2017, el equipo de Izpisúa realizó el primer experimento de creación de quimeras con células humanas y de cerdos, si bien la apuesta no tuvo muy buenos resultados. En cambio, sí desarrollaron con éxito embriones quiméricos de rata y ratón.

Los principales problemas de aquella investigación con cerdos, señala Izpisúa, se debieron a que, evolutivamente, cerdos y humanos guardan un gran número de diferencias. La mayor cercanía entre macacos y humanos, añade, probablemente permitirá mejorar la generación de quimeras a medio plazo. A este respecto, Izpisúa subraya que el objetivo es utilizar los datos generados en este estudio con macacos para reimpulsar la investigación con cerdos y retomarlos como modelo de desarrollo de órganos para trasplante.

“LO QUE ES POSIBLE HOY ERA IMPOSIBLE AYER”

En su trabajo, los investigadores reconocen que este tipo de avances suscitan importantes cuestiones bioéticas.

“Nuestro trabajo está dirigido a lograr un beneficio para la salud humana y las consideraciones éticas tienen, para nosotros, la máxima importancia”, señala el investigador, quien recuerda que las investigaciones han estado revisadas tanto por los responsables de bioética de las instituciones implicadas como por expertos ajenos al trabajo. De cualquier manera, Izpisúa subraya que “lo que es posible hoy era imposible ayer”, por lo que reclama una colaboración estrecha entre científicos, autoridades y expertos en bioética para mantener los protocolos de actuación y las guías actualizadas.

En un artículo que acompaña a este trabajo en Cell, los expertos en bioética Henry T. Greely, de la Universidad de Stanford, y Nita A. Farahany, de la Universidad de Duke, ambas en Estados Unidos, subrayan que este tipo de hallazgos “plantea nuevos desafíos éticos que la sociedad deberá discutir”.

Ambos profesores reconocen que en esta investigación los propios científicos señalan las implicaciones éticas y sociales de su trabajo, así como que siguieron las reglas, guías y supervisión existentes. No obstante, aluden a ciertos aspectos éticos derivados en concreto de la investigación en blastocistos quiméricos, como los relacionados con el bienestar animal, la obtención de las células humanas que se han empleado o la propia mezcla de tejidos humanos con no humanos. Sobre esto último indican que “una posición fuerte en contra de tal mezcla podría suponer el fin de muchas investigaciones que vienen de antiguo, así como algunas prácticas clínicas relacionadas con válvulas cardíacas”.

Asimismo, apuntan que “el discurso público y la deliberación sobre la investigación de primates humanos y no humanos es crucial. Sorprender al público con investigaciones inesperadas, y a menudo desconcertantes, puede tener graves consecuencias para esa investigación y para esos investigadores, pero también para la confianza del público en la ciencia en general”.

El objetivo a largo plazo del trabajo no es obtener embriones ni fetos de quimeras que puedan implantarse in vivo ni, por supuesto, criaturas nacidas, conceden los bioéticos, y “no está del todo claro si esos resultados son o serán posibles”. Sin embargo, “esos experimentos futuros son ahora al menos plausibles. Debemos empezar a pensar en esa posibilidad”, concluyen.

La necesidad de iniciar un debate social sobre estas investigaciones científicas es una dimensión del estudio que también destaca Cian Lynch, del Laboratorio de Plasticidad Celular y Enfermedad del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona). Este científico, investigador en el campo de las quimeras y que no está implicado en el trabajo, considera que el estudio que publica hoy Cell “tiene dos aspectos igualmente destacables: un avance en la investigación biomédica y una dimensión ética a considerar”, aun teniendo en cuenta que “quedan muchos años de ciencia equilibrada por una cuidadosa consideración y pautas éticas, antes de que esta extraordinaria solución biomédica pueda usarse en pacientes”.

Lynch apunta que “las quimeras interespecies, que utilizan células madre embrionarias humanas en embriones de mono, ofrecen el potencial para resolver los dos problemas principales que subyacen a nuestra crisis de trasplante de órganos [insuficiente número de órganos y riesgo de rechazo inmunológico]”.

Pese a lo encomiable del objetivo el camino para alcanzarlo es espinoso, por lo que “se debe tener en cuenta un cuidado ético extremo en dicha experimentación, y el trabajo de Izpisúa-Belmonte otorga una alta prioridad a este aspecto, describiendo en detalle las pautas éticas y la discusión que precedió a sus experimentos”.

Desde el punto de vista técnico, Lynch observa que la eficiencia resultante con estas quimeras, al igual que la constatada con otros animales evolutivamente más lejanos como el ratón o el cerdo, “sigue siendo baja, sin embargo, los datos son prometedores en el sentido de que parece posible una mayor eficiencia en el futuro”.

Para Bernhard Payer, experto en embriogénesis y jefe de grupo en el Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona, la investigación “podría arrojar luz sobre los mecanismos moleculares involucrados en las diferencias interespecie”. Estudiar estas claves permitiría, por tanto, incrementar en el futuro la eficiencia en el desarrollo de quimeras y “si las condiciones de cultivo en vitro consiguen mejorarse hasta el punto de conseguir un mayor avance de los embriones en su desarrollo, el sistema podría utilizarse potencialmente para las primeras fases de la organogénesis”, apunta el investigador, que califica el trabajo de “importante avance”.

Menos favorable es la opinión sobre este trabajo de Alfonso Martínez Arias, recién incorporado como profesor ICREA del Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud a la Universidad Pompeu Fabra, tras décadas en Universidad de Cambridge. “Desde el punto de vista científico, el trabajo es muy pobre y es muy difícil ver datos que justifiquen lo que los investigadores dicen; hay muy pocas imágenes de embriones quimeras y las que hay son indescifrables. Dado el titular, hubiera estado bien ver más nivel técnico”, escribe a este medio. “No aporta nada más que ruido. El experimento es innecesario, porque hay otros en marcha en el campo de las quimeras, utilizando sobre todo cerdos, que están bastante avanzados y son más prometedores. Los autores justifican su experimento en que ya hicieron un intento mezclando células humanas con embriones de cerdos y no les funcionó. Como no lo repitieron es difícil saber las razones. Creo que deberían haber perseverado con el cerdo o las ovejas, que tiene muchos menos problemas éticos”.

Martínez Arias reflexiona que “un punto importante en la Ciencia no es hacer algo que solo un investigador puede hacer, sino algo que se pueda extender a otros investigadores. Es difícil ver cómo este trabajo se pueda repetir independientemente, con facilidad, lo que complicará su verificación (incluso de los resultados que se reportan) pues no solo hay que dirimir con temas éticos, sino que las colonias de primates que hacen falta no son algo normal o fácil de establecer. De todas formas, el investigador francés P. Savatier publicó un experimento similar, pero más riguroso, el año pasado llegando a la conclusión de que estas quimeras no funcionan, que es la conclusión que uno saca leyendo el artículo con detalle. Es preocupante que este trabajo, vaya a levantar tanto revuelo, sobre todo dado su bajo nivel técnico, y que al crear alarma genere problemas para estudios más sensatos de quimeras que ya están en marcha”.

Y concluye que “al margen de todo esto, el trabajo con organoides está avanzando a grandes pasos y seguramente proveerá soluciones a ciertos problemas médicos que los autores citan como su objetivo, solventando así el uso de animales que, en este caso, es totalmente innecesario”.

F: El mundo

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